Glaucoma e Cannabis: Uma Análise Detalhada dos Estudos de Pesquisa

O Glaucoma é um problema de saúde grave que deverá afetar quase 80 milhões de pessoas até 2020. Existem principalmente duas formas: glaucoma de ângulo aberto e glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma de ângulo aberto primário (POAG) envolve a perda de células ganglionares da retina devido à neuropatia ótica, com a presença de pressão intraocular elevada (PIO) variável. Descobriu-se que a PIO muda ao longo do dia, atingindo o pico geralmente pela manhã.

O objetivo principal do tratamento do glaucoma é reduzir a PIO, uma vez que o Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) demonstrou que a redução da PIO diminui a progressão do glaucoma. No EMGT, os participantes com redução da PIO tiveram uma progressão da doença mais lenta em comparação com o grupo controle. Especificamente, cada diminuição de 1 mm Hg em relação ao valor de referência correlacionou-se com uma redução aproximada de 10% no risco de progressão.

Numerosas classes de medicamentos e drogas individuais são utilizadas em formulações oftálmicas para diminuir a PIO como componente do tratamento do glaucoma. Uma combinação frequentemente utilizada são colírios de latanoprosta e timolol, que foram comprovados para reduzir a PIO em mais de 30% de pacientes em 73,5% dos casos.

À medida que os produtos naturais de saúde ganham popularidade, a maconha (Cannabis) surge como uma potencial alternativa para diminuir a PIO. A Cannabis contém canabinoides, que podem produzir efeitos terapêuticos. Os principais contribuintes acredita-se que sejam o canabidiol (CBD) e o tetra-hidrocanabinol (THC). O THC e o CBD interagem com os receptores endocanabinoides, dos quais existem dois tipos em humanos: CB1 e CB2.

Apenas os receptores CB1 foram confirmados como presentes nos tecidos oculares, enquanto a evidência para os receptores CB2 no olho é menos certa. A ativação dos receptores CB1 pode estar ligada a um efeito na PIO, sugerindo um potencial mecanismo pelo qual a Cannabis poderia ser utilizada no tratamento do glaucoma.

O objetivo deste artigo é avaliar as evidências existentes que apoiam o uso da Cannabis na redução da PIO para pacientes com glaucoma.

Glaucoma e Cannabis: Metodologia de pesquisa

Foi realizada uma busca abrangente de estudos publicados até janeiro de 2018 nas bases de dados PubMed, Embase e Cochrane, utilizando palavras-chave como “canna*”, “marijuana”, “marihuana”, “open”, “angle” e “glaucoma”. Como nenhum dos estudos teve a progressão do glaucoma como resultado, a diminuição da pressão intraocular (PIO) foi usada como substituto. Após a remoção de entradas duplicadas, foram identificados 77 artigos distintos, sendo que um artigo adicional foi descoberto por meio de revisão de referência, totalizando 78 artigos. Os autores avaliaram independentemente esses 78 artigos e posteriormente se reuniram pessoalmente para discutir seus achados. Eles concordaram coletivamente em cinco artigos, que foram considerados as evidências mais confiáveis disponíveis.

Glaucoma e Cannabis: Resultados

As evidências disponíveis sobre o glaucoma e a cannabis são limitadas devido à insuficiência de pesquisa e pequenas populações estudadas. Estudos selecionados avaliaram diferentes métodos de administração de cannabis (por exemplo, fumar, ingestão oral, aplicação tópica), sendo escolhidas as evidências mais confiáveis para cada forma com base na metodologia de pesquisa empregada (por exemplo, randomizado, controlado por placebo). Este relatório enfatiza estudos que avaliaram o impacto dos canabinoides na PIO em pacientes com glaucoma.

Foram identificados cinco ensaios clínicos randomizados que investigaram a cannabis como um agente redutor da PIO e foram considerados as evidências mais credíveis. Um estudo envolveu a cannabis fumada, dois usaram gotas tópicas, um empregou um spray oromucosal sublingual e outro utilizou cápsulas orais. Nenhum dos artigos comparou diretamente a cannabis ao tratamento padrão, apenas a um placebo.

Merritt et al. conduziram um estudo com 18 adultos (seis com glaucoma secundário e 12 com glaucoma de ângulo aberto primário, incluindo sete com glaucoma de ângulo aberto juvenil) que interromperam o tratamento prescrito para o glaucoma 48 horas antes de fumar cigarros de cannabis ou placebo. O estudo não especificou quais medicamentos para o glaucoma foram interrompidos no início do período de lavagem. Os cigarros de placebo tinham o mesmo cheiro e sabor que os cigarros de cannabis, pois eram cigarros de cannabis com canabinoides extraídos com álcool, deixando apenas resíduos de açúcar e celulose para manter a ligação. Cada cigarro de cannabis continha 2% de delta-9 THC em peso. Os autores não relataram a porcentagem de CBD nos cigarros de cannabis.

Em média, o grupo de tratamento experimentou uma diminuição de 6,6 ± 1,5 mmHg na PIO em 90 minutos, sem diferença observada no grupo placebo durante o mesmo período de tempo (p < 0,05). Essa redução durou cerca de três horas, mas vários efeitos colaterais foram observados (por exemplo, percepção alterada), sendo a hipotensão grave o mais significativo (Tabela 1). A pressão arterial de um paciente diminuiu drasticamente, resultando em uma PIO de 1-2 mmHg em seu olho direito. Um segundo paciente teve uma resposta semelhante de pressão arterial, com sua PIO diminuindo para 3 mmHg em seu olho esquerdo e 14 mmHg em seu olho direito (a faixa normal de PIO é de 12-22 mmHg). Ambos os pacientes tiveram sua pressão arterial restaurada espontaneamente ao reclinar.

Este estudo foi limitado pelo seu pequeno tamanho amostral, mas encontrou significância estatística na redução da PIO com o uso de cannabis fumada, indicando poder suficiente para esse desfecho. Os autores não descreveram o método de randomização. Embora este estudo tenha sido cegado, a força do cegamento não está clara, pois não há como confirmar se os cigarros placebo e de cannabis realmente tinham o mesmo cheiro e sabor, o que serve como uma limitação adicional. Além disso, os autores não afirmaram a concentração de CBD em nenhum dos cigarros, portanto, é desconhecido como o CBD afeta o resultado. Por último, não houve administração repetida; apenas um cigarro, cannabis ou placebo, foi fumado por cada adulto. Devido à falta de administração repetida, não há dados sobre a eficácia e segurança a longo prazo do uso de cannabis para redução da PIO.

Merritt e colegas realizaram um estudo adicional utilizando cannabis ocular para avaliar se um método de entrega alternativo seria tão eficaz quanto cigarros de cannabis, causando menos efeitos colaterais sistêmicos. O estudo envolveu seis participantes com glaucoma de ângulo aberto primário. Eles pararam de tomar seus medicamentos para o glaucoma 36 horas antes de usar os colírios no estudo. Os colírios usados continham 0% (placebo), 0,05% ou 0,1% de THC em óleo mineral leve. O tratamento foi atribuído aleatoriamente, e após a aplicação, a PIO de cada participante foi medida a cada hora por 10 horas. Esse processo foi repetido até que cada participante tivesse experimentado os três tipos de colírios, com um mínimo de 24 horas entre os tratamentos.

Porcella e seus colegas também utilizaram terapia tópica em oito participantes, sendo apenas um identificado como tendo glaucoma de ângulo aberto, enquanto os outros sete tinham outros tipos de glaucoma resistentes à terapia convencional na época da publicação. Os participantes receberam WIN55-212-2 tópico, um agonista sintético CB1, em doses de 25 ou 50 mcg, seguindo um período de lavagem de 12 horas. As medidas de IOP mostraram uma diminuição máxima de 20 ± 0,7% para a dose de 25 mcg (P <0,05) e 31 ± 0,6% para a dose de 50 mcg (P <0,01) uma hora após a administração em comparação com a linha de base. Neste estudo, cada participante atuou como seu próprio controle, pois apenas um olho recebeu tratamento. Os autores mencionaram um efeito no olho contralateral não tratado, que não foi estatisticamente significativo. O IOP foi medido duas vezes e a média 30 minutos antes do tratamento e a cada quinze minutos durante três horas após a administração, sem comparação direta com placebo. Um observador que desconhecia o olho tratado realizou as medidas de IOP. No entanto, o tamanho da amostra do estudo era pequeno, e o olho não tratado também apresentou uma diminuição na IOP uma hora após a dose.

Em um estudo realizado por Tomida et al., o foco foi em pacientes com POAG, sendo três participantes submetidos ativamente ao tratamento para glaucoma e três sem receber nenhum medicamento redutor de IOP. Antes do início do estudo, os pacientes que usavam medicamentos redutores de IOP passaram por um período de lavagem de quatro a seis semanas. O estudo exigiu que os participantes comparecessem a visitas semanais por um período de seis semanas. Na primeira visita, foram realizadas medições de IOP de referência, mas nenhum tratamento foi administrado. Ao longo das próximas quatro semanas, todos os seis participantes receberam uma única dose de um extrato contendo THC (5 mg), CBD (20 mg ou 40 mg) ou um placebo, usando um spray oromucosal. As doses foram designadas aleatoriamente, e cada paciente recebeu todas as quatro opções de tratamento durante o curso do estudo. Os autores, no entanto, não mencionaram quaisquer outros compostos que poderiam estar presentes no extrato, já que usaram a planta inteira. As medições de IOP foram realizadas antes de administrar o medicamento e depois de uma, duas, três, quatro, seis e doze horas após o tratamento. Em cada intervalo de tempo, foram registradas duas a três medições de IOP e depois médias. Os dados coletados foram avaliados usando testes t para amostras emparelhadas para comparar os grupos de tratamento com o placebo. A análise revelou que o THC reduziu significativamente o IOP (14% de redução) em comparação com o placebo (0,04% de redução) (p = 0,026), e uma dose de 40 mg de CBD também mostrou uma diminuição significativa na IOP quatro horas após o tratamento (6% de redução) em comparação com o placebo (15% de redução) (p = 0,028). No entanto, os autores observaram que esses achados não eram clinicamente significativos (Tabela 1). O estudo apresentou limitações, como uma determinação pouco clara do tamanho da amostra (apenas seis participantes) e uma falta de explicação para o propósito da última visita semanal. Além disso, os dados estatísticos estavam incompletos, pois os intervalos de confiança não foram descritos e o método de dupla ocultação não foi esclarecido.

Os estudos de pesquisa em nossa análise apresentaram várias deficiências. Os períodos de eliminação para medicamentos prévios para glaucoma diferiram consideravelmente entre os estudos, variando de 12 horas a seis semanas, com um estudo omitindo tais detalhes. Inúmeros estudos incorporaram pacientes com vários tipos de glaucoma, não apenas POAG. Essas limitações dificultam a aplicabilidade dessas descobertas ao paciente típico com glaucoma. Além disso, os medicamentos específicos para glaucoma utilizados pelos participantes antes de ingressarem nos estudos não foram consistentemente divulgados. Uma fraqueza chave em todos os testes foi a falta de cronometragem especificada para as medições de IOP. Como a IOP varia ao longo do dia, a falta de um horário padronizado pode afetar os resultados.

Todos os testes contiveram múltiplas limitações, particularmente a utilização de formas de dosagem distintas e a variação nas proporções de THC e CBD. Como mencionado anteriormente, esses testes não oferecem informações de segurança e eficácia a longo prazo.

Vários efeitos colaterais foram relatados nos testes, como sensações alteradas, tonturas, náuseas, aumento do apetite e fadiga. Os efeitos colaterais mais graves documentados foram taquicardia acompanhada de ansiedade e hipotensão extrema.

É importante reconhecer que a Sociedade Canadense de Oftalmologia e a Academia Americana de Oftalmologia atualmente não endossam a cannabis como tratamento para glaucoma. A escassez de evidências que suportam seu uso como tratamento a longo prazo, a breve duração de ação, o potencial de efeitos colaterais indesejados e a falta de evidências substanciais sobre a segurança a longo prazo da droga todos contribuem para a falta de recomendação da cannabis como terapia para IOP elevado em casos de glaucoma.

Glaucoma e Cannabis: Conclusão

Embora as pesquisas sugiram que a cannabis pode possuir a capacidade de diminuir a IOP, a literatura existente é de baixa qualidade. Os estudos revisados apresentaram consideráveis inconsistências em suas metodologias e populações selecionadas de pacientes, tornando impossível atualmente recomendar qualquer forma de cannabis como substituto para tratamentos convencionais para glaucoma. Até que evidências mais robustas de ensaios clínicos randomizados apoiem a utilização de cannabis para redução de IOP, não deve ser recomendada neste momento. Com relação à redução da IOP, todas as formas de dosagem empregadas demonstraram uma duração de ação breve, e a longevidade desse efeito permanece incerta, assim como sua capacidade de prevenir a progressão do glaucoma a longo prazo. Se os pacientes adotassem esse tratamento, eles precisariam administrar doses com frequência, o que poderia afetar negativamente a conformidade do paciente e aumentar a probabilidade de efeitos colaterais dos medicamentos.

Referências:

MacMillan, K., Keddy, A., & Furlong, J. (2019). Cannabis and glaucoma: A literature review. Dalhousie Medical Journal.

Rafuse, P., & Buys, Y. M. (2019). Medical use of cannabis for glaucoma. Canadian Journal of Ophthalmology, 54(1), 7-8.

West, M. E., & Lockhart, A. B. (1978). The treatment of glaucoma using a non-psychoactive preparation of Cannabis sativa.